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Evolución de la terapia antiangiogénica y nuevas moléculas biespecíficas

Dr. Cesar Gerardo Reyes Moreno, Dr. Joel Alfredo Torres Venegas, Dra. Karla Yaneth Partido Rueda

En las últimas décadas, la biotecnología ha tenido un auge para el tratamiento de múltiples enfermedades, y una de las líneas con mayor desarrollo son los anticuerpos (Ac) monoclonales. Este tipo de Ac se caracteriza por que todos son idénticos, ya que son producidos por un solo clon de células B. Desde su creación en 1975, por Georges Köhler y César Milstein, la tecnología de hibridoma (fusión de células de mieloma con células B) [1] y la primera terapia aprobada (anti-CD3 para prevenir los rechazos de trasplantes) [2] se utilizan en una amplia variedad de indicaciones con excelentes resultados clínicos. Esto es posible gracias a los avances tecnológicos, que incluyen una gran variedad de técnicas que producen novedosos tipos de moléculas como son: fragmentos variables de cadena única, nano anticuerpos, Ac miméticos, Ac conjugados, Ac biespecíficos, entre otras [3]. En este artículo exploraremos la evolución de los Ac monoclonales en la terapia antiangiogénica (anti-VEGF) oftalmológica, así como el origen, desarrollo y beneficios de la nueva generación de anticuerpos biespecíficos.

Historia, principios y desarrollo de la terapia anti-VEGF

La primer descripción del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) fue realizada por Judah Folkman et al. en 1970 [4], inicialmente denominado factor de angiogénesis tumoral. El VEGF es una proteína de señalización con varias isoformas (45 a 55 kD), producida por diversos tipos de células en múltiples tejidos, que estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos. Específicamente, es un factor de crecimiento subfamilia del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), que está íntimamente ligado con la vasculogénesis (formación de novo del sistema circulatorio embrionario) y la angiogénesis (formación de nuevos vasos a partir de otros existentes).

 

Tras años de investigación, en 1989 Ferrara y Henzel [5] lo identifican, diferencian y proponen su actual nombre y, finalmente, entre 1996 y 1997, Hans Christinger, Abraham De Vos y el mismo Napoleone Ferrara obtienen la estructura cristalina del VEGF [6]. Por otro lado, en 1994 Joan W. Miller [7] y su grupo demuestran en un modelo animal que la retina con hipoxia produce neovascularización y es consistente con niveles elevados de VEGF y su RNA mensajero. El mismo año, Aiello LP y el grupo de Ferrara, demuestran niveles elevados de VEGF en pacientes con neovascularización activa en diversas patologías [8]. La carrera terapéutica para inhibir al VEGF había comenzado.

 

Entre 1997 y 2004, Genentech (South San Francisco, CA) lleva a cabo los ensayos clínicos de Bevacizumab (149 kD): primer anticuerpo monoclonal que inhibe todas las isoformas del VEGF, y obtienen la aprobación de la FDA (Food and Drug Administration) para su uso en cáncer colorrectal. Respecto al uso oftalmológico, a finales del mismo año (2004), Eyetech Pharmaceuticals logra la aprobación de Pegaptanib (Macugen), un aptámero de RNA que se une y neutraliza a la isoforma VEGF-165, como primer terapia anti-VEGF para uso ocular en Degeneración Macular Relacionada con la Edad (DMRE) de tipo húmeda. Si bien, esta molécula demostró buenos resultados y era prometedora en la época, después de la aprobación FDA del Bevacizumab, Stephan Michels, Philip J Rosenfeld, Carmen A Puliafito y otros colaboradores, comenzaron a usar el Bevacizumab en patologías de retina que cursan con neovasos, primero sistémico y luego intravítreo, bajo uso off label (fuera de la indicación aprobada por la FDA pero bajo autorización y aprobación de los pacientes) mostrando seguridad y muy buenos resultados clínicos [9]. El desarrollo de moléculas anti-VEGF para uso ocular continua y en 2006 se aprueba el Ranibizumab (48 kD): molécula que había iniciado su desarrollo en 1999 por el mismo laboratorio Genentech y que es un anticuerpo monoclonal fragmentado.

La era de la terapia anti-VEGF intraocular

A partir de 2005 y 2006, se universalizó el uso de Bevacizumab y Ranibizumab para el tratamiento de enfermedades de retina asociadas con neovascularización: DMRE húmeda o neovascular, membranas neovasculares conoideas de otras etiologías, retinopatía diabética proliferativa, oclusiones vasculares isquémicas entre otras. Por otro lado, en 2002, Regeneron Pharmaceuticals inicia el desarrollo de otra molécula que logra aprobación FDA como anti-VEGF de uso intravítreo en 2011: Aflibercept (115 kD), que es una proteína de fusión con un dominio del receptor 1 de VEGF y otro del receptor 2 VEGF, denominada “trampa de VEGF” ya que funciona como un receptor señuelo y bloquea el efecto biológico del VEFG.

 

En general, los ensayos y reportes clínicos muestran buena efectividad de estos tres anti-VEGF y por más de 10 años su uso se generaliza a nivel global. Más adelante, en 2019, la FDA aprueba un cuarto anti-VEGF para DMRE neovascular: Brolucizumab (26kD), un fragmento de anticuerpo monoclonal de cadena única variable (scFv) que se une al VEGF (el anti-VEGF más pequeño hasta el momento). Sin embargo, una vez en el mercado, se reportan casos de complicaciones vasculares en retina, por lo que actualmente se incluye en la información del producto que su uso puede causar vasculitis de retina y/o oclusiones vasculares de retina.

Orígenes y desarrollo de los anticuerpos biespecíficos

La idea de desarrollar anticuerpos biespecíficos se remonta a las décadas de 1970 y 1980. Sin embargo, después de la creación de los anticuerpos monoclonales, los investigadores se enfrentaron con múltiples desafíos para poder unir dos o más sitios FAB de dos anticuerpos diferentes, con el objetivo de combinar sus capacidades de unión a distintos antígenos [10]. Un anticuerpo se compone esencialmente de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, estructuradas en dos regiones principales: el sitio de unión (Fab) y el fragmento cristalizable (Fc) . La porción Fab da la capacidad al anticuerpo para unirse a un antígeno específico, mientras que la porción Fc se une a receptores celulares activa una respuesta biológica específica [11].

 

Con el avance e innovaciones continuos en biotecnología, ingeniosos métodos y ciencia aplicada multidisciplinaria (ingeniería genética, biología molecular, bioquímica, biofísica, inmunología, etc.), ha sido posible la creación de nuevas moléculas con mejor desempeño que sus predecesoras, una de las cuales son los anticuerpos monoclonales biespecíficos, también denominadas proteínas de fusión. Estas novedosas moléculas logran agrupar de manera estable diferentes porciones Fab en una sola molécula, que puede tener o no una porción Fc, y así tener, además de un doble mecanismo de acción, una respuesta terapéutica maximizada, ya que se incide en vías fisiopatológicas distintas y actúan en dos objetivos diferentes simultáneamente, así las posibilidades terapéuticas son muy amplias. [12]

 

Existen cerca de 127 Ac monoclonales aprobados por la FDA y/o la agencia europea de medicinas (EMA), y cerca de 27 en revisión actual, de los cuales solamente 9 son Ac biespecíficos y solo uno de ellos es para uso intraocular de enfermedades asociadas con exudación y/o neovascularización de retina: el Faricimab.

Faricimab

Representa una innovación significativa en el tratamiento de enfermedades oculares, ya que es el primer anticuerpo biespecífico para el ojo aprobado por la FDA que se dirige a dos de las principales causas de pérdida de visión. Inició su desarrollo en 2016 por Laboratorios Roche (F. Hoffmann-La Roche AG, Basilea Suiza) y obtiene aprobación FDA y EMA en el 2022 para degeneración macular relacionada a la edad húmeda o neovascular (DMRE) y edema macular diabético (EMD).

 

Este novedoso anticuerpo se distingue por su capacidad para inhibir simultáneamente el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y la proteína angiopoyetina-2 (ANG-2), ambos cruciales en la fisiopatología de enfermedades retinianas crónicas que cursan con neovascularización y/o exudación [13].

 

Faricimab actúa de manera dual sobre dos vías angiogénicas principales implicadas en la progresión de las enfermedades retinianas. El VEGF-A es conocido por su papel en la promoción de la permeabilidad vascular y el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, características clave en la DMAE y el EMD. La inhibición de VEGF-A reduce estas actividades, disminuyendo la exudación y el crecimiento de neovasos patológicos [14]. Por otro lado, la ANG-2 es una proteína que desestabiliza los vasos sanguíneos y promueve la inflamación y la permeabilidad vascular cuando se eleva, condiciones observadas en múltiples enfermedades oculares crónicas [15]. Al inhibir ANG-2, Faricimab estabiliza la vasculatura y reduce la inflamación, ofreciendo una protección adicional frente al daño retiniano.

 

La evidencia científica alrededor de Faricimab ha demostrado su eficacia y seguridad de en el tratamiento de enfermedades retinianas como la DMAE neovascular y el EMD. En ensayos de fase III, Faricimab no fue inferior a Aflibercept en la mejora de la agudeza visual y la reducción del edema macular, con la ventaja de requerir inyecciones menos frecuentes [16, 17]. Mientras que en ensayos de fase II, Faricimab mejoró la agudeza visual y los parámetros anatómicos con un perfil de seguridad comparable a Ranibizumab, y mantuvo las mejoras en la agudeza visual con inyecciones cada 16 semanas [18, 19].

 

Una de las ventajas más destacadas de Faricimab es su potencial para extender los intervalos entre las inyecciones intravítreas. En comparación con los tratamientos actuales que requieren inyecciones mensuales, Faricimab ha demostrado ser eficaz con intervalos más largos, lo cual es una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes [20]. Esto no solo reduce la carga del tratamiento, sino que también puede mejorar la adherencia a largo plazo y los resultados visuales generales.

  1. Köhler, G. & Milstein, C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 256, 495–497 (1975).
  2. Neuberger, M. S., Williams, G. T. & Fox, R. O. Recombinant antibodies possessing novel effector functions. Nature 312, 604–608 (1984).
  3. Rohit Singh, Pankaj Chandley and Soma Rohatgi Recent Advances in the Development of Monoclonal Antibodies and Next-Generation Antibodies. ImmunoHorizons. https://doi.org/10.4049/immunohorizons.2300102.
  4. Folkman J: Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971, 285:1182–1186
  5. Ferrara, N; Henzel, WJ (15 June 1989). “Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 161 (2): 851–858.
  6. Christinger, Hans W.; Muller, Yves A.; Berleau, Lea T.; Keyt, Bruce A.; Cunningham, Brian C.; Ferrara, Napoleone; de Vos, Abraham M. (November 1996). “Crystallization of the receptor binding domain of vascular endothelial growth factor”. Proteins: Structure, Function, and Genetics. 26 (3): 353–357.
  7. Miller JW, Adamis AP, Shima DT, D’Amore PA, Moulton RS, O’Reilly MS, Folkman J, Dvorak HF, Brown LF, Berse B, Yeo TK, Yeo KT: Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is temporally and spatially correlated with ocular angiogenesis in a primate model. Am J Pathol 1994, 145:574–584.
  8. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, Keyt BA, Jampel HD, Shah ST, Pasquale LR, Thieme H, Iwamoto MA, Park JE, Nguyen HV, Aiello LM, Ferrara N, King GL: Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med 1994, 331:1480–1487
  9. Todd D. Whitescarver et Al. A History of Anti-VEGF Inhibitors in the Ophthalmic Literature: A Bibliographic Review. Journal of VitreoRetinal Diseases 2021, Vol. 5(4) 304-312.
  10. Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM, Parren PH. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2019 Aug;18(8):585-608. DOI: 10.1038/s41573-019-0028-1.
  11. Suurs FV, Lub-de Hooge MN, de Vries EGE, de Groot DJA. A review of bispecific antibodies and antibody constructs in oncology and clinical challenges. Pharmacol Ther. 2019 Sep; 201:103-119.
  12. Kontermann RE, Brinkmann U. Bispecific antibodies. Drug Discov Today. 2015;20(7):838–47.
  13. Shirley, M. (2022). Faricimab: First approval. Drugs, 82(7), 825-830.
  14. Sahni J, Patel SS, Dugel PU, et al. Simultaneous inhibition of Angiopoietin-2 and Vascular Endothelial Growth Factor-A with Faricimab in Diabetic Macular Edema: BOULEVARD phase 2 randomized trial. Ophthalmology. 2019;126(8):1155-1170.
  15. Regula JT, Gerhardt S, Tscheudschilsuren G, et al. Targeting key angiogenic pathways with a bispecific CrossMAb optimized for neovascular eye diseases. EMBO Mol Med. 2016;8(11):1265-1288.
  16. Silvermann D, Quezada Ruiz C, Willis J, Michels S, Ives J, Basu K, et al. Design and rationale of the TENAYA and LUCERNE trials: 2 phase 3 studies of Faricimab, a dual Angiopoietin-2 and VEGF-A inhibitor, in patients with neovascular age-related macular degeneration. EURETINA. 2021.
  17. Wong TY, Haskova Z, Asik K, Baumal CR, Csaky KG, Eter N, et al. Faricimab Treat-and-Extend for Diabetic Macular Edema: Two-Year Results from the Randomized Phase 3 YOSEMITE and RHINE Trials. Ophthalmology. 2024 June;131(6):708-723.
  18. Sahni J, Dugel PU, Patel SS, Chittum ME, Berger B, Del Valle Rubido M, et al. Safety and Efficacy of Different Doses and Regimens of Faricimab vs Ranibizumab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: The AVENUE Phase 2 Randomized Clinical Trial. 2020 Sep 1;138(9):955-963.
  19. Khanani AM, Patel SS, Ferrone PJ, Osborne A, Sahni J, Grzeschik S, et al. Efficacy of Every Four Monthly and Quarterly Dosing of Faricimab vs Ranibizumab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: The STAIRWAY Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2020 Sep 1;138(9):964-972.
  20. Khan M, Aziz AA, Shafiq K, Khanani AM. Targeting angiopoietin in retinal vascular diseases: A literature review and summary of clinical trials involving Faricimab. Cells. 2021;10(7):1869.